Молекулы, разрушающие защиту раковых клеток, создали российские учёные

Учёные Лаборатории био- и хемоинформатики НИУ ВШЭ-Санкт-Петербург совместно с Университетом Цзинань (Китай) и Санкт-Петербургским государственным технологическим институтом разработали малые молекулы, преодолевающие химическую защиту раковых клеток. В отличие от классических ингибиторов, которые только блокируют активность белка, новые соединения удаляют его целиком. Работа ведётся при поддержке Российского научного фонда. Об этом рассказали на сайте Высшей школы экономики.

Главный защитный механизм раковой клетки - фермент GPX4. На его поверхности почти нет мест, на которые могли бы воздействовать стандартные лекарства, низкомолекулярные ингибиторы. Чтобы решить эту проблему, старший научный сотрудник лаборатории Максим Гуреев совместно с коллегами использовал технологию направленного протеолиза - метод, задействующий естественный механизм клеточной очистки от ненужных или повреждённых белков.

Специальные ферменты - E3-убиквитинлигазы - присоединяют к белкам метку убиквитина. Она служит сигналом для протеасом: клеточные структуры распознают помеченный белок и разрушают его. Отдельный интерес вызывает механизм активации ферроптоза - программируемой клеточной гибели, при которой происходит уничтожение опухоли, устойчивой к традиционной химиотерапии.

В рамках эксперимента учёные смоделировали и разработали несколько молекул, способных разрушать целевые белки. Наиболее примечательными оказались соединения с азидной группой - заместителем, содержащим три атома азота (−N3−N3). Созданные молекулы работают по принципу двустороннего скотча: они одновременно связываются с белком-мишенью GPX4 и привлекают к нему клеточный фермент (лигазу). В результате запускается естественный механизм утилизации, и клетка сама уничтожает опасный белок.

Уникальность разработки - в использовании азида. Исследованные молекулы продемонстрировали высокую эффективность: белок разрушается на 84%, что значительно превосходит показатели существующих аналогов.

- Совместные эксперименты показали, что удаление GPX4 запускает ферроптоз: в клетках падает уровень глутатиона, растёт содержание маркеров окисления липидов и повышается уровень железа. Наше исследование показывает, что азидная группа в составе направленных деградаторов может привлекать фермент UHRF1 к белку GPX4 и запускать его разрушение. Опухоли нужно поддерживать целостность мембран и как-то защищаться от окислительного стресса - без этой защиты она перестаёт расти и гибнет. В этом и заключается терапевтический эффект, - рассказал Максим Гуреев.

Наиболее убедительные результаты были получены в биологических экспериментах на мышах с пересаженной опухолью, проведённых на базе Университета Цзинань. За десять дней использования соединений рост новообразований замедлился почти на 42% без значительной потери массы тела у животных. Анализ тканей подтвердил, что эффект достигается именно через удаление GPX4 и запуск ферроптоза.

Профессор Университета Цзинань Ли Чженцю отметил, что использование фермента минимизирует побочные риски: 

- Новая управляемая E3-лигаза является потенциальным биомаркером прогноза эффективности и продолжительности лечения злокачественных новообразований и позволяет снизить токсичность, связанную с побочными эффектами.

Что дальше

Новые соединения могут действовать избирательно, поражая преимущественно опухолевые ткани и снижая токсичность для здоровых клеток. Разработанный подход открывает возможности для терапии опухолей, устойчивых к стандартной химиотерапии.